Reunapaikka | Lääkäripalsta - kirjoituksia IBD:stä | Milla-Maria Tauriainen

Milla-Maria Tauriainen

Tulehduksellisten suolistosairauksien historia – pintaa syvemmältä

02.10.2019

Reunapaikka.fi:n lääkärin blogi alkoi aikanaan katsauksella IBD:n historiaan (https://reunapaikka.fi/laakaripalsta/kirjoitussarja-kayntiin/). Pureudutaan tähän aihepiiriin vielä uudelleen ja syvemmin.

Olipa kerran kuningas, joka sairastui vakavasti. Hänelle tuli voimakkaita vatsakramppeja ja vaikeaa ripulia, ja hän ajautui koomaan. Ensihoitona häneltä iskettiin verta pois sekä oikeasta että vasemmasta kädestä. Seuraavaksi hänelle annettiin peräruiskeita, jotka koostuivat 15 eri ainesosasta. Näistä keinoista ei ollut apua, joten edettiin seuraaviin hoitoihin: pää ajeltiin kaljuksi ja hänen päähänsä poltettiin rakkoja. Jotta hänen aivonsa puhdistuisivat, hänelle annettiin aivastuspulveria, jonka vaikutusta lisättiin kevätesikkopulverilla. Lisäksi käytettiin pihkasta ja kyyhkysen lannasta tehtyä seosta, jolla hoidettiin kuninkaan jalkoja. Myös suun kautta saatiin vielä annosteltua melonin siemeniä, mannaa, jalavaa, kiiltotuomivettä, laakson liljojen uutetta, pionia, laventelia, etikassa seisotettuja helmiä, muskottipähkinää, sekä 40 tippaa ihmisen pääkallosta tehtyä uutetta. Emme tiedä oliko hänellä, Englannin kuningas Kaarle II:lla, IBD. Mutta ainakaan nämä edellä kuvatut hoitokeinot eivät häntä auttaneet, vaan hän menehtyi joko hoitoonsa tai tautiinsa. Elettiin vuotta 1685.

Aikojen saatossa muita huonoksi koettuja ja hylättyjä IBD:n hoitokeinoja ovat olleet vetyperoksidin ruiskuttaminen peräsuoleen, suuriannoksisen röntgensäteilyn antaminen oikealle alavatsalle (Crohnin tauti), kuparisulfaatin annostelu, lisäkilpirauhasesta tai maksasta tehtyjen uutteiden käyttäminen, hypertermian aiheuttaminen, 50-asteisten vesiperäruiskeiden käyttäminen, erilaisten kokeellisten rokotteiden antaminen, karjun maha-suolikanavauutteen juottaminen, aivolisäkkeen takaosasta valmistettujen injektioiden ruiskuttaminen (Crohnin taudin suoliston motorisen toiminnan korjaamiseen) – tässä vain osa mainittuina.

Ensimmäinen lääketieteellisissä julkaisuissa raportoitu henkilö, joka todennäköisesti sairasti IBD:tä, oli Sir William Johnson (1715-1774). Hän oireili veriripulilla ja kehitti useita IBD:hen liittyviä suoliston ulkopuolisia ilmentymiä eli ekstraintestinaalisia manifestaatioita. Hänkin menehtyi tautiinsa sairastettuaan sitä noin 20 vuoden ajan. Hän oli brittiläinen upseeri, jonka toimenkuvaan kuuluivat Amerikan intiaanien asiat. Hoitokeinoina tautiinsa hän käytti laksatiiveja eli suolen toimintaa nopeuttavia/entisestään löystyttäviä lääkityksiä. Lääketieteessä elettiin tuolloin vielä Villin Lännen aikaa, ja erilaisia kaupustelijoita oli liikenteessä. Hoidot eivät suinkaan perustuneet tutkimustietoon, vaan olivat kokeellisia, ja parhaat sen aikaiset proviisorit tekivät varmasti hyvää tiliä erilaisten rohdostensa avuilla.

1800-luvun alkupuolella alettiin hahmotella tulehduksellista suolistosairautta ja teorioitiin taudin taustatekijöitä Francois-Joseph-Victor Broussaisin sekä John Brownin toimesta. Vuonna 1859 Sir Samuel Wilkins oli ensimmäinen henkilö, joka lanseerasi nimikkeen ulseratiivinen koliitti, jota käytämme edelleen. Regionaalista enteriittiä vastaavia selontekoja löytyy jo vuodelta 1761, jolloin Giovanni Battista Morgagni kuvasi ruumiinavausraportissaan ohutsuolen loppuosan laajentuman ja puhkeamisen, mutta Crohnin taudin tarkkana kuvauksena pidetään vuonna 1932 Burrill Bernard Crohnin artikkelia, jossa kerrottiin taudin kyvystä läpäistä suoliston seinämä (transmuraalinen) ja kuvattiin ahtauttava (strikturoiva) sekä fistelöivä luonne. Historiankirjat kertovat, että itseasiassa Crohn olisi ollut laiskin artikkelin kirjoittajista ja kädenvääntö muiden kirjoittajien ja hänen välillään oli käynyt kiivaana. Edelleenhän käytämme Crohnin nimeä enemmän kuin regionaalista enteriittiä.

Jo vuonna 1909 nykyäänkin arvostetussa lääketieteen lehdessä, The British Medical Journalissa kirjoitettiin, että olemme voimattomia taistelussamme haavaista paksusuolen tulehdusta vastaan, jos emme ymmärrä taudin luonnollista kulkua. Artikkelissa kuvattiin lyhyesti yksittäisiä potilastapauksia ja niitä pyrittiin ryhmittelemään eri tavalla käyttäytyviin tauteihin. Havaittiin siis, että CU:n tautinimikkeen alla saattoi esiintyä erilaisia taudinkulkuja. Samaisen vuoden tammikuussa Lontoossa järjestettiin maailman ensimmäinen IBD-kongressi, johon otti osaa kymmenkunta osallistujaa. Nykyään IBD:n ympärillä on valtaisa määrä kongresseja maailmanlaajuisesti, ja yhdessä kongressissa voi olla osallistujia jo kymmeniätuhansia. Edelleenkään emme täysin ymmärrä IBD:n pohjimmaisia syitä, vaikka tiedon määrä on lisääntynyt valtavasti ja nopeasti.

1909 myös John-Percy Lockhart-Mummery esitteli jäykän metallisen proktosigmoideoskoopin suolistosairauksien tähystämiseen. Lähemmäksi nykyaikaisia tähystimiä päästiin vuodesta 1971 lähtien, jolloin paksusuolen fiberoskoopit eli valokuitutähystimet saapuivat. Vuonna 2001 USA:n lääkeviranomainen FDA hyväksyi käyttöön ensimmäisen kapselikameran. Kapseliendoskopiaa käytetään hyödyksi eritoten ohutsuolen Crohnin taudin diagnostiikassa ja hoidon vasteen arvioinnissa. Varhaisimmat tietokonekuvantamiset (CT) sekä magneettikuvantaminen (MRI) saapuivat 1990-luvulla suoliston kuvantamisen apuvälineiksi.

1910-1950 välisenä aikana CU:n ymmärrys lisääntyi merkittävästi. Tehtiin havaintoja taudin esiintymisestä suvuittain, siihen liittyvistä tulehduspolyypeista sekä yhteydestä peräsuoli-paksusuoli-syöpään. Julkaistiin myös ensimmäisiä artikkeleita lasten IBD:stä, sekä punasolusiirtojen käytöstä. 1930-1950 saatiin käsitys myös Crohnin taudin esiintymisestä koko maha-suoli-kanavan varrella ja kuvattiin ns. skip-leesiot (suolistossa terveen ja sairaan limakalvon väliset vaihtelut) ja havaittiin tautia esiintyvän niin lapsilla kuin iäkkäilläkin henkilöillä. 1960 Hugh Evelyn Lockhart-Mummery (John-Percyn poika) kirjoitti ensimmäisen kerran haavaisen paksusuolentulehduksen ja Crohnin taudin eroista. Itse Burrill Bernard Crohnkaan ei alkuun uskonut Crohnin taudin esiintymiseen paksusuolessa.

1920-30-luvulla IBD:n hoidossa nostettiin esiin hygieniahypoteesia, eli ajatusta jonka perusteella tautia tulisi lähteä hoitamaan erilaisilla antiseptisillä hoitomuodoilla. Ensimmäisen maailman sodan jälkeen kokeiltiin antibakteriaaliseksi mainittua hoitoa, jossa potilaalle annettiin peräsuoleen esimerkiksi liuosta, joka sisälsi kaliumpermanganaattia ja turskaöljyä tai muita kemiallisia komponentteja. Ajateltiin, että niin sanotut anaerobiset (hapettomassa olossa elävät) bakteerit olisivat syyllisiä suoliston tulehduksen aiheuttajina. Tämän vuoksi myös ilman ruiskuttamista peräsuoleen kokeiltiin. Nämäkin kuuluvat ei-niin-menestyksellisiin hoitokokeiluihin, jotka eivät jääneet suosioon pitkäksi aikaa. 1938 lähtien Saksassa alettiin käyttää sulfanilamidia, neoprontosilia, sulfapyridiiniä, ja muita sulfaa sisältävien antibioottien alkumuotoja. 1940 ensimmäisen antibiootin, penisilliinin saapuminen potilaskäyttöön vauhditti myös muiden antibioottien tutkimustyötä. Haavaisessa paksusuolen tulehduksessa antibioottien vaikutusta suoliston bakteeriflooraan tutkittiin 1940 ja pettymykseksi todettiin, ettei niistä ollut taudin hoidossa apua, vaan päinvastoin hengitystieinfektioihin käytettyinä kuureina, antibiootit pahensivat IBD:tä aiheuttaen taudin relapseja eli pahenemisvaiheita.

1941 oli läpimurron hetki IBD:n hoidossa ja siitä saamme kiittää ruotsalaista naistutkijaa, sisätautilääkäriä, professori Nanna Svartzia, joka työskenteli mm. Karoliinisessa Instituutissa. Lääketieteellisessä julkaisussa Acta Medica Scandinavicassa 1942 Svartz kirjoitti uudesta lääkeaineesta, Salazopyrinistä, jota käytettiin menestyksekkäästi nivelreuman lääkehoitona. Lääkitys siis vaikutti tulehdusta lamaten. Svartz toimi akateemisen uransa lisäksi yksityisellä puolella lääkärinä ja oli mm. Suomen presidentin marsalkka Kustaa Mannerheimin omana lääkärinä aina presidenttimme kuolinvuoteelle saakka.

Itse asiassa sulfasalatsiinin turvallisuutta, tehoa ja lääkkeen vaikutusta sekä toksisuutta tutkittiin Yhdysvalloissa Chicagon yliopistolla myös samaan aikaan, 1940. Tutkimuksissa todettiin, että lääkeaine on tehokas haavaisen paksusuolen tulehduksen hoidossa. Tämä Salazopyrin kuului sulfonamideihin ja sisälsi sulfasalatsiinia, jonka yleisesti käytetty lyhenne on SASP. Tällä hetkellä SASPia käytetään IBD-potilailla, joilla on suolistotautiinsa liittyviä niveloireita. Salazopyrinin aineenvaihduntatuote on mesalatsiini, eli 5-ASA-lääke, jota suurin osa IBD-potilaista käyttää. 5-ASA-lääkehoidon todettiin olevan tehokas ja vähentävän tulehdusta suoliston seinämässä CU:ta sairastavilla potilailla vuonna 1977.

Toisen maailmansodan jälkeen alkoi nykyaikaisempi lääketieteellinen tutkimus, kun randomisoidut kliiniset tutkimukset alkoivat. Ennen 5-ASA-lääkityksen tuloa käyttöön, Mayo Clinic löysi lisämunuaisen kuorikerroksen erittämän hormonin, kortikosteroidin, ja 1950-luvun lopulla kortisonilääkehoito saapui mullistamaan IBD:n hoitoa. Lyhyen aikaa vallitsikin ajatus, että IBD voisi johtua kortisonin puutteesta, vaikka näinhän ei toki ole. SASPia ja kortisonia opittiin käyttämään hoidossa yhdistellen. Kortisonin pitkäaikaishaitat tulivat myös tutuiksi.

Crohnin taudin elinpatologian alkulähteille saavuttiin vuonna 1913, kun skotlantilainen kirurgi Thomas Kennedy Dalziel teki havainnot jättisoluista ja granuloomista. 1949 kuvattiin CU:n patologiset löydökset kuvitettuna ja puhuttiin ensimmäistä kertaa taudille tyypillisistä histologisista löydöksistä eli krypta-absesseista (Warren ja Sommers).

1950-luvulla alkoi myös tutkimustyö tiopuriineihin kuuluvan 6-merkaptopuriinin ympärillä. 1962 Australiassa hoidettiin ensimmäistä IBD-potilasta 6-merkaptopuriinilla. 6-merkaptopuriinin lisäksi tiopuriiniryhmään kuuluvaa atsatiopriinia (joka hajoaa myöhemmin elimistössä 6-merkaptopuriiniksi) annettiin ensimmäisen kerran kymmenelle IBD-potilaalle vuonna 1966, ja annos oli merkittävästi suurempi kuin mitä nykypäivänä potilaiden hoidossa käytetään. Tämä johtikin myrkylliseen lopputulokseen, ja osa potilaista sai vaikean luuydinlaman. Myöhemmin annosta pienennettiin ja havaittiin haittojen vähentyvän ja suoliston tulehduksen parantuvan. Tutkimuksissa painotus pidettiin Crohnin taudissa. Tarkoitus oli tämän lääkeryhmän turvin päästä eroon paljon haittavaikutuksia aiheuttavan kortisonin käytöstä, ja tämä toimintatapa on edelleen nykyaikaa. 1980 saatiin selville, että tiopuriiniaineenvaihdunnassa on yksilöiden välillä vaihtelua, joka selittää sen, miksi samaisella painokilojen mukaan toteutuvalla annostelulla toinen potilas saattaa mennä luuydinlamaan tai saada merkittävät maksatoksiset haitat, kun toisella lääkkeen vaikutusta ei juurikaan havaita. Näillä potilailla on siis geneettisesti erilainen TPMT-entsyymin eli tiopuriinimetyylitransferaasin toiminta. Käytämme kohdennetusti tätä tietoa nykypäivänkin tiopuriinilääkinnän apuvälineenä.

Metotreksaatti-lääkehoito kehitettiin syövän hoitoon 1950-luvulla. Se estää foolihappoaineenvaihduntaa, jota tarvitaan useissa eri solutoiminnoissa, kuten myös puriiniaineenvaihdunnassa. Metotreksaatille myönnettiin Nobelin palkinto 1988, mutta sen teho Crohnin taudissa havaittiin vasta 1989.

Immuunipuolustuksen lamaamisella jatkettiin. 1976 siklosporiinin havaittiin vaikuttavan puolustussolujen, T-lymfosyyttien, toimintaan. Edelleen siklosporiinia käytetään valikoiduille vaikeaa CU:aa sairastaville potilaille siltahoidon tyyppisenä ohimenevänä hoitomuotona.

Biologisten lääkkeiden käyttö IBD:ssä alkoi vuodesta 1999, jolloin infliksimabi (TNF-alfan salpaaja) saapui. Sen jälkeen samassa lääkeaineryhmässä ilmaantui adalimumabi (2006) ja golimumabi (2013). Vuonna 2014 ilmestyi vedolitsumabi (suolistoselektiivinen integriinin estäjä), 2016 ustekinumabi (interleukiini 12- ja interleukiini 23-estäjä) ja 2018 tofasitinibi (januskinaasin estäjä). Tämä valtavan nopea biologisten lääkkeiden kehityskulku on johtanut siihen, että potilaiden hoito on muokkautunut entistään räätälöidymmäksi.

Myös erilaisia vatsan alueen hermostoon kajoavia leikkausmenetelmiä yritettiin kehittää. Jopa aivojen etuosien kohdennettua polttohoitoa, elektrokoagulaatiota, joka ymmärtääkseni leikkauksena muistutti lobotomiaa, käytettiin Ranskassa 1950-luvulla. Kuvitella että tuo hoitokeino on ollut käytössä vielä 70 vuotta sitten! Psykoterapian ja psykoanalyysin käyttäminen IBD:n hoidossa 1930-50-luvuilla oli jo käytössä. Ajankohtana, jolloin IBD:tä tautina ei ymmärretty, oli tästä supportiivisesta hoitomuodosta todennäköisesti enemmän apua kuin haittaa. Oltiin kuitenkin selvästi jo tunnistettu, että somaattista sairautta sairastavilla henkilöillä psyykkinen sairastaminen oli merkittävästi myös lisääntynyt.

Myös kateenkorvan poistoa ehdotettiin yhdeksi hoitomuodoksi 1960-luvulla haavaisen paksusuolen tulehduksen hoitoon. Ajatus hoidossa oli, että sillä pystyttäisiin jotenkin muokkaamaan potilaan immuniteettia ja sitä kautta vaikuttamaan CU:aa parantaen.

Itse suolistoon kajoavia leikkauksia tehtiin innolla. Jo 1900-luvun alussa suositeltiin IBD:n toteamisen jälkeen operatiivista hoitoa. Eri kirurgit eri puolilta maailmaa raportoivat omista leikkaustekniikoistaan. Australiassa Melbournessa 1943 kuvattiin ensimmäistä kertaa CU:n hoidoksi useammassa vaiheessa suoritettavaa kirurgiaa. Samaan aikaan kun leikkaustekniikat kehittyivät, myös avannepusseja suunniteltiin paremmin toimiviksi. 1930-60 haettiin vielä yhteistä konsensusta, missä vaiheessa leikkaushoitoihin lähdettäisiin etenemään. Kuten tänä päivänäkin, leikkauksesta päätettiin yhdessä potilaan, gastroenterologin ja gastrokirurgin kanssa. 1970 haavaisen paksusuolen tulehduksen leikkaushoidossa J-pussin rakentaminen oli jo tavanomaista.

Yhdysvaltojen presidentti kenraali Eisenhower leikattiin ohutsuolen loppuosan eli terminaalisen ileumin Crohnin taudin (regionaalinen enteriitti) vuoksi vuonna 1956. Hänellä oli ollut oikealla alavatsalla kipuja jo vuodesta 1922 ja hänen umpisuolensa olikin leikattu 1923. Tämän jälkeenkin tukostyyppiset (vatsakipu, vatsan turpoaminen, oksentaminen, pahoinvointi) oireet uusivat usein ja diagnostiikan kehityttyä hänelle oli tehty suoliston kuvantamistutkimuksia juottamalla röntgenpositiivista varjoainetta ja ottamalla röntgenkuvia vatsan alueelta. Noin kuukautta ennen akuuttia okkluusiota (suoliston tukos) kuvantamisissa oli todettu ohutsuolen loppuosassa kaventumaa, regionaalista enteriittiä. Tukos ei lauennut tällä kertaa niin sanotusti konservatiivisin keinoin eli nenämahaletkulla, ravinnotta olemisella, peräputkella ja nesteytyksellä, vaan edettiin leikkaukseen. Leikkauksessa poistettiin pitkään sairaana olleen näköistä sidekudostunutta ohutsuolen loppuosaa 30-40 cm sekä ohutsuolen ja paksusuolen läppä, että paksusuolen oikea puoli. Ohutsuoli sekä poikittainen paksusuoli nostettiin avanteeseen (ileotransversaalinen kolostooma). Toipuminen sujui melko hyvin, mutta kotiutumiseen presidentillä kului mielestäni verrattain kauan, 21 päivää.

Ymmärrettiin, että haavaisen paksusuolen tulehduksen leikkaushoito voi parhaillaan olla elämänlaadun palauttavaa ja sairauden hoitavaa, toisin kuin Crohnin taudissa jossa leikkaushoito tulee kohdentaa vain taudin komplikaatioiden hoitoon, eikä sillä saavuteta pysyvää taudin hoitoa. 1980 kuvattiin Chicagossa vuosien 1960 ja 1974 välisenä aikana leikattujen 141 Crohnin tautia sairastavan potilaan aineisto, jotka joutuivat tautinsa vuoksi leikkaushoitoon. Leikkaukset olivat erilaisia taudin komplikaatioiden, kuten ahtaumien, fisteleiden, paiseiden tai suoliston verenvuodon hoitoa. Tuona aikana IBD-lääkityksistä oli käytössä jo kortisoni, 5-ASA sekä atsatiopriini, ja laajakirjoisia antibiootteja sekä ravitsemustuotteita löytyi toimenpiteiden tueksi. Leikkauskuolleisuus oli tuolloin 1,4 prosentin luokkaa.

Ravitsemustietoisuus oli vielä 1920-40-luvuilla vähäistä. 1946 ehdotettiin raa’an porsaan ohutsuolen syöttämistä potilaiden hoidoksi. Erilaisia eliminaatiodieettejä on käytetty, mm. maidottomalle, munattomalle tai vehnättömälle ruokavaliolle potilaan ohjaaminen ei ollut tavatonta. Ajatuksia ruoka-aineallergioista herätettiin. Toisaalta ruokavalioita, jotka sisälsivät paljon kuituja, kuten hedelmiä, suositeltiin joskus välttämään. Ensimmäisiä suolen sisäisiä, ohutsuoleen uitetun letkun kautta annettavia ravitsemushoitoja vaikeassa IBD:ssä, jossa potilaat laihtuivat runsaasti ja olivat aliravittuja, kehiteltiin 1948. Viimeistään 1974 todettiin, että jos potilas oli päässyt liian huonokuntoiseksi laihtumisen, ravitsemustilan heikentymisen ja valkuaisainetason sekä nestetasapainon ongelmien vuoksi, olivat leikkaustuloksetkin heikompia.

Tupakoinnin lopettamisella havaittiin ensimmäisen kerran olevan yhteys CU:n ilmaantumiseen Ruotsissa Samuelssonin väitöskirjatyössä 1976.

Paljon on tapahtunut viimeisen sadan ja viimeisen kahdenkymmenen vuoden aikana IBD:n ymmärryksessä ja hoidoissa. Lisää on tapahduttava ja lääketieteen kehityttävä. Tiedä vaikka kävisi niin, että jo 1900-luvulla ehdotettu bakteerin tai muun taudinaiheuttajan yhteys taudin puhkeamisessa saataisiin selville ja koko hoito mullistuisi vielä uudelleen. Tällä hetkellä keskitymme elimistön immuunipuolustuksen lamaamiseen, tarvittaessa yhdistämme leikkaushoitoa ja elintapahoitoa taistelussa IBD:tä vastaan. Ihmettelemmekö tulevien vuosikymmenten tai vuosisatojen päästä, kuinka alkeellista hoitomme vuonna 2019 olikaan. Todennäköisesti kyllä. Ja mitä kirjoitetaankaan Reunapaikan blogissa IBD:n tulevaisuudesta vuonna 2029?